کلیات
۱) مقدمه
۱-۱) روش های سنتز ایندولنین ها
ایندولین ها در فارماکولوژی از ترکیبات مهمی بشمار می آیند که از نظر بیولوژیکی فعال بوده و مؤثر بر سیستم اعصاب مرکزی می باشند. با توجه به تشابه و نزدیکی ایندولنین ها به ایندول ها و نقش گسترده ایندول ها در دارو سازی به نظر می- رسد افق روشنی پیش روی ایندولنین ها از زمینه داروسازی باشد. همچنین حلقه ایندولین برای شیمیدانان از ارزش زیادی برخوردار می باشد زیرا کلید خوبی جهت سنتز انواع مواد آلی می باشد.
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

نظریه عمومی مکانیسم فیشر
حلقوی شدن آریل هیدرازون ها به مشتقات ایندول در حضور اسید، توسط فیشر^]۱[ در سال ۱۸۸۳ کشف شد که امروزه روش عمومی سنتز اغلب ایندول ها و ایندولنین ها میباشد که یکی از متنوع ترین و وسیع ترین واکنش ها در شیمی آلی است. همراه با کاربرد های سنتزی متعدد این واکنش یافتن مکانیسم آن بسیار مورد توجه است،تا اینکه مکانیسم عمومی پذیرفته شده برای سنتز فیشر ایندول توسط رابینسون پیشنهاد شد ^{]۲] ,[۳[} و توسط آلن و ویلسون ^]۴[ ، کارلین و فیشر^]۵[ آربوزو و کیتایف ^{]۶ [}و ساوارو^]۷[ کامل گردید. به نظر می رسد جزئیات واکنش به شرایط واکنش و ماهیت هیدرازون بستگی دارد، بنابراین اینکه یک مکانیسم قطعی روی کل واکنش اجرا می شود مورد تردید است.در واقع مطالعات متعددی انجام شده و تایید شده است که مکانیسم در شرایط متفاوت تغییر می کند . برای مثال در بسیاری از واکنش های ایندولیزه کردن احساس می شود که تشکیل ان - هیدرازین یا نوآرایی ]۳و۳[ تعیین کننده سرعت می باشد.اگر چه داگلاس به وسیله N¹⁵ وC ^۱۳ ساخته شدن حد واسط ایمین را بعد از نوآرایی ]۳و۳[ در نوع خاصی که استخلاف نیتروژن یک گروه آسیل بود مشاهده کرد. از آنجایی که آمید تشکیل شده بعد از نوآرایی یک نوکلئوفیل ضعیفی است بنابراین بسته شدن حلقه پنج عضوی تعیین کننده سرعت خواهد شد.
مطابق مکانیسم رابینسون، واکنش از طریق مراحل اصلی زیر انجام می شود(شمای۱-۱).
۱-توتومری هیدرازون (I) به ان- هیدرازون(II)
۲-تشکیل پیوند کربن- کربن (III←II)
۳-حلقوی شدن همراه با حذف آمونیاک و تشکیل ساختمان ایندول

شمای ۱-۱
سنتزایندولین و مشتقات آن مهم ترین مرحله این واکنش تشکیل پیوند کربن- کربن (II)←(III) می باشد که از حمله الکتروفیلی درون مولکولی جزء انامین ایجاد می شود ^{]۸- ۱۱ [}مطالعات بیشتر نشان داده است که در سنتز فیشر در صورتی که از اسیدهای قوی مانند HCl، H₂SO₄ و PPA (پلی فسفریک اسید ) استفاده شود ^]۱۲[ مخلوطی از ایندول(۲) و ایندولنین (۳) حاصل می شود که ایندول محصول ارجح است و در صورتی که از اسید های ضعیف مانند اسید استیک استفاده شود، تنها ایندولنین محصول واکنش خواهد بود. (شمای ۱-۲)

شمای ۱-۲
دو تئوری برای تغییر ناحیه گزینی ارائه شده است.لایل واسکارلوس پیشنهاد کرده اند که برهم کنش فضایی در حالت گذار (TS) ،ناحیه گزینی حاصل از واکنش را کنترل می کند. با کاتالیست های کوچک از قبیل پروتون ، بر هم کنش های فضایی حداقل در TS منجر به حلقه زایی از ان - هیدرازین با ممانعت کمتر می شود. با کاتالیست های بزرگتر مانند اسید لوئیس ، ممانعت فضایی مانع حلقه زایی از ان - هیدرازین با ممانعت کمتر می شود .بنابراین حلقه زایی برای ایجاد پایداری ترمودینامیکی ، از ان- هیدرازین شاخه دار شده اتفاق می افتد. این پیشنهاد نمی تواند تفاوت ها در ناحیه گزینی مشاهده شده را وقتی غلظت اسید متفاوت است توضیح دهد ^]۱۳[.
یک پیشنهاد دیگر توسط پالمر و مک اینتایر ارائه شده است. دراین تئوری پیشنهاد شد که مونو پروتونه کردن (پروتونه کردن هیدروژن ایمین ) در اسید رقیق اتفاق می افتد و دی پروتونه کردن (پروتونه کردن روی دو نیتروژن) در اسیدهای قوی رخ می دهد.بر اساس این تئوری در اسید ضعیف تشکیل ان - هیدرازین مرحله تعیین کننده سرعت است. این مساله منجر به تشکیل یک TS مشابه محصول واکنش E₁ می شود که محصول ان - هیدرازین دارای بند دوگانه با استخلاف زیاد تشکیل خواهد شد. از سوی دیگر ، دی پروتونه کردن در محلول های با اسیدیته بالا منجر به تشکیل هیدرازینی که بیشتر مشابه محصول واکنش E₂ است خواهد شد و بنابراین ان - هیدرازین دارای بند دوگانه با استخلاف کمتر تشکیل می شود^{]۱۴,[ ]۱۵[}
(شمای۱-۳).

شمای۱-۳
در حضور EtOH-HCl و در دمای ۱۱۰ درجه سانتی گراد، ایندولنین زیر با راندمان ۲۶% سنتز می شود ^]۱۶[ (شمای ۱-۴).

شمای ۱-۴
مطالعات بعدی نشان داد که برای بالاتر بودن درصد ایندولنین (۳) بهره گیری از اسید استیک به عنوان یک اسید ضعیف و حجیم به خوبی جواب می دهد (شمای ۱-۵).

شمای۱-۵
۱-۲) روش های سنتز ایندولین ها
۱-۲-۱) سنتز کارآمد ترکیبات ایندولین از پیکولین آمید(PA)-β-آریل اتیل آمین با بهره گرفتن از کاتالیزور پالادیم از طریق آمیناسیون درون مولکولی باندهای C(SP²)-H با بازده بالا،کمترین استفاده از کاتالیزور، شرایط واکنش ملایم و با بهره گرفتن از معرف ارزان قیمت می باشد^]۱۷[(شمای۱-۶)

شمای۱-۶
۱-۲-۲) هیدروژناسیون مشتقات ایندول با هانز دی هیدرو پیریدین(دی اتیل-۲و۶-دی متیل-۱و۴-دی هیدرو پیریدین-۳و۵-دی کربوکسیلیت) به عنوان منبع هیدروژن و یک اسید برونستد به عنوان کاتالیزور، راهی مؤثر برای سنتز ایندولین های با فعالیت نوری است^]۱۸[ (شمای۱-۷).
شمای۱- ۷
۱-۲-۳) آمیناسیون درون مولکولی آرن ها با کاتالیزور پالادیم با بهره گرفتن از Ce(SO₄)₂ و همچنین یک یا N-فلورو-۲و۴و۶-تری متیل پیریدینیوم تریفلات به عنوان یک اکسیدان دو الکترونی نیز می تواند در سنتز مشتقات ایندولین ها و ایندول ها مفید باشد^]۱۹[(شمای۱-۸)

شمای۱-۸
۱-۳) سنتز کینولین ها
هگزامین در سنتز کینولین ها می ­تواند نقش کاتالیزوری داشته باشد. اکتانوییک اسید(۱۰) توسط ملدرام اسید(۱۱)، در حضور ۱,۳-دی سیکلو هگزیل­کربو­دی­ایمید (DCC) و۴-دی متیل­آمینو­پیریدین DMAP)) به عنوان کاتالیزور، استیله می شود.سپس اسید ۵-آسیل ملدرام (۱۲) در حلال اتانول تحت رفلاکس قرار می­گیرد، و به شکل بتا کتو­استر(۱۳) در می ­آید. در مرحله بعد پارا تولوئن سولفونیک اسید P-TSA)) تراکم بتا کتو­استر را با آنیلین کاتالیزه می­ کند و ایمین(۱۴) تولید می­ شود. ایزومر­های ایمین از لحاظ ترمودینامیکی از انامین ها پایدارتر هستند. ایمین تولید شده با حلقه­زایی در حلال دی فنیل­اتر در حال جوش، ۲-هپتیل-۴-(H1) کینولین(۱۵) را می دهد. موقعیت سه ترکیب ۱۵ توسط هگزامین وتری فلورو­استیک اسید (TFA) فرمیله می شود. سپس گروه فرمیل طی واکنش بایر-ویلگیر توسط هیدروژن پراکسید به هیدروکسید تبدیل می­ شود.^]۲۰[(شمای۱-۹)
شمای۱-۹
۱-۴) معرفی پیرازول ها
پیرازول هتروسیکل پنج عضوی آروماتیک است که دارای سه اتم کربن ودو اتم نیتروژن مجاور می باشد پیرازول اگرچه در طبیعت نادرهست ولی خواص بیولوژیکی گسترده ای دارد پیرازول یک ترکیب بلوری بی رنگ با بوی ضعیف پیریدین است که در آب، اتانول و اتر محلول بوده و در حلال های غیر قطبی نامحلول بوده و به دلیل تشکیل پیوند هیدروژنی به صورت ^[۲۱] دیمر، تریمر و حتی الیگومر در می ­آید. پیرازول یک ترکیب آمفوتر می­باشد.

پتاسیم پیرازول پیرازول پیرازویل کلراید
پیرازول در حضور پتاسیم بوروهیدرید احیا می­ شود و به ایزومرهای دیگر خود بنام پیرازولین و پیرازولیدین تبدیل می شود که لیگاند های شناخته شده ای هستند.

پیرازولیدین پیرازولین پیرازول
پیرازول برای اولین بار در سال ۱۸۸۹کشف شد واز کربوکسیل زدایی ۳و۴و۵-تری کربوکسیلیک اسید پیرازول بدست آمد^]۲۲[

بسیاری از مشتقات پیرازولها طیف گسترده ای از خواص بیولوژیکی مانند ضدمیکروبی^{]۲۳],[۲۴[}، ضددیابت^{]۲۵],[۲۶[}، ضد درد^]۲۷[، ضد التهاب^]۲۸[، ضد تب^]۲۹[، تنظیم کننده ی ضربان قلب وشل کننده عضلات^]۳۰[، آرام بخش^]۳۱[، خواب آور^]۳۲[، و ضد انعقاد^]۳۳[می باشند همچنین بسیاری از مشتقات پیرازول خاصیت ضد سرطانی نشان می دهند.
۱-۴-۱) روش کلی سنتز پیرازول ها
۱-۴-۱-۱) استفاده از ۱-۳دی کتون ها ومشتقات هیدرازین
طبق گزارش الگورو وهمکارانش از واکنش ۱و۳ دی کتون نامتقارن والکیل هیدرازین در حلال اتانول تحت رفلاکس وبا از دست دادن دو ملکول آب پیرازول بدست می آید^]۳۴[(شمای ۱-۱۰).